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科技日報記者 吳純新 通訊員 蔣朝常
2月24日，記者從華中農(nóng)業(yè)大學(xué)獲悉，該校生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、湖北洪山實驗室嚴(yán)順平教授團隊發(fā)現(xiàn)SMC5/6復(fù)合體通過招募PAF1復(fù)合體介導(dǎo)DSB（DNA雙鏈斷裂）位點組蛋白H2B的單泛素化，促進同源重組修復(fù)。相關(guān)研究成果發(fā)表在細胞生物學(xué)領(lǐng)域期刊《EMBO JOURNAL》上。
這項研究不僅揭示了SMC5/6調(diào)控DNA損傷修復(fù)的新機制，還發(fā)現(xiàn)了PAF1C具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控之外的新功能——DNA損傷修復(fù)，為利用同源重組修復(fù)機制提高基因打靶效率提供新基因資源。
嚴(yán)順平介紹，DNA作為遺傳信息載體，其準(zhǔn)確復(fù)制和傳遞是生物的生存基礎(chǔ)。然而，很多外源因素（如紫外線、電離輻射等）和內(nèi)源因素（如活性氧、復(fù)制錯誤等）會導(dǎo)致DNA損傷。
一旦這些損傷無法被修復(fù)，就會影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等最基本的生物學(xué)過程，進而影響生物生長發(fā)育和物種繁衍。目前，DNA損傷應(yīng)答機制研究是最基礎(chǔ)的生物學(xué)問題之一。
一般認為，DNA雙鏈斷裂是最嚴(yán)重的DNA損傷類型。生物主要通過兩種途徑修復(fù)DNA雙鏈斷裂，即非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HR）。非同源末端連接修復(fù)途徑是一個相對快速但容易出錯的過程，而同源重組修復(fù)途徑相對緩慢但精準(zhǔn)。
DNA雙鏈斷裂修復(fù)是利用CRISPR等技術(shù)進行基因編輯的基礎(chǔ)之一。依賴非同源末端連接通路可實現(xiàn)基因敲除，通過同源重組通路可實現(xiàn)基因敲入。目前，基因編輯技術(shù)主要瓶頸之一是基因敲入效率低，不能滿足基礎(chǔ)研究和生物育種需求。其中，植物同源重組效率很低是主要原因之一。因此，科研人員迫切希望通過提高同源重組效率來提高基因敲入效率。
嚴(yán)順平說，染色體結(jié)構(gòu)維持復(fù)合體SMC5/6在真核生物中高度保守，又是同源重組修復(fù)所必需，但其調(diào)控同源重組修復(fù)的機制還有待進一步研究。PAF1復(fù)合體在真核生物中也高度保守，其主要功能是調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。此前，PAF1復(fù)合體是否參與DNA損傷修復(fù)是未解之謎。
在上述研究中，嚴(yán)順平團隊利用正向遺傳學(xué)手段篩選擬南芥DNA損傷應(yīng)答突變體，發(fā)現(xiàn)調(diào)控蛋白DDRM4突變體對DNA雙鏈斷裂誘導(dǎo)試劑非常敏感。DDRM4編碼PAF1復(fù)合體的核心亞基PAF1。通過生物化學(xué)、細胞生物學(xué)、遺傳學(xué)等手段，研究人員發(fā)現(xiàn)SMC5/6復(fù)合體招募PAF1復(fù)合體到DNA雙鏈斷裂位點，PAF1復(fù)合體進一步招募E2泛素結(jié)合酶UBC1/2和E3泛素連接酶HUB1/2介導(dǎo)DNA雙鏈斷裂位點組蛋白H2B的單泛素化，從而促進同源重組修復(fù)。
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